来听说其爱妾陈圆圆被李自成部下掳去而作罢。两面受敌的吴三桂，对内不敌李自成，对外难挡多尔衮。陈圆圆和吴家亲人都成了李自成的人质。为保全家人性命，吴答应与李自成议和，为防李自成有诈，又私下以黄河南北分治为条件向多尔衮求助。
四月十三日，李自成亲率六万大军奔向山海关。此时，被年初以来的一系列胜利冲昏了头脑的李自成，对当时军事对峙的严重性是估计不足的。吴三桂得知李自成亲自率军东征的消息后，即派山海关士绅、儒生李友松、谭邃寰、刘泰临、刘台山、黄镇庵、高选等六人“轻身绐贼”，迎候李自成大军于北京之东不远的三河县，表示投降之意，以拖延时日，等待清军。在派赴清军求援的使者携带多尔衮的复信返回山海关后，吴三桂马上又致书多尔衮，求其“速整虎旅，直入山海”。李自成直至行抵关门之时，吴三桂派去接洽投降的代表妄图脱逃，才发现吴三桂假投降的真实意图，但已贻误了轻兵速进夺取关门的有利时机。而多尔衮却在接到吴三桂的二次求援信后，经过一昼夜的强行军，于二十一日抵达关门十五里之外。
四月二十一日，多尔衮利用吴三桂所处的危急局面，逼迫吴三桂放弃联清击李的政策而彻底投降清朝。四月二十二，吴军初败，吴三桂求救于多尔衮，多尔衮将计就计，趁吴三桂与李自成谈判之机，突然向李自成发动攻击。在一片石战役中吴三桂联合清军击溃李自成。清军入关后，攻入北京，多尔衮把年幼的顺治帝以及朝廷由东北的盛京迁都至北京，封吴三桂为平西王。
率兵南下
清军入关后，由于各种政治势力的对比发生了急剧的变化，清政府又实行了高官厚禄收买的政策，亡明官僚纷纷归降清朝。吴三桂也放弃了拥立明太子的主张。作为降清的汉族地主阶级的代表，吴三桂和清政府之间仍有着相当大的距离。首先，吴三桂之乞师击李，打的是“复君父之仇”的旗号。
吴三桂在降清之初，仍与明朝残余势力保持着一定的联系。对南京福王政权，甚至表示：“不忍一矢相加遗”。再次，和其他降官不同的是，吴三桂还拥有一支由自己独立统率的部队。因此，在入关之初，清政府对其外示优宠，内存疑忌，并未授之以事权。除在政治上对其严加防范之外，在军事上，也只是利用他对李自成起义军的仇恨，使其率兵击李。六月，吴三桂师出山东，平定李自成余部，九月，又从英王阿济格西征李自成。
顺治二年1645年八月，在李自成主力基本被消灭之后，清政府将其从前线调回，“出镇锦州”。对于清政府的这种安排，吴三桂了然于心。从此以后，他再也不提什么“复君父之仇”，而是望风转舵，称崇祯帝为“故主”，反复表白自己“矢忠新朝”了。
顺治四年1647年，清政府又调吴三桂入关，与八旗将领李国翰同镇汉中，剿杀西北地区的抗清义军余部。在此期间，吴三桂为了表示自己清朝的忠诚，不但对农民军残部进行残酷的镇压，动辄屠城，而且，对一些起兵抗清的朱明后裔，他也不遗余力地去斩尽杀绝。吴三桂思想和行动的转变使得清朝中央政府对他更加倚重，西北地区抗清义军残部被剿杀殆尽。
顺治八年1651年，清政府又命吴三桂和李国翰一起率军入川，攻打张献忠义军余部。几年之中，先后平定重庆、成都等两川重镇。
顺治十四年1657年，吴三桂又以平西大将军职，南征云贵，攻打南明最后1个政权桂王永历政权。
镇守云贵
顺治十六年1659年，吴三桂攻下云南。攻下云南后，即委其开藩设府，镇守云南，总管军民事务。
顺治十八年1661年，师出缅甸，擒斩桂王。十几年间，吴三桂率部从西北打到西南边陲，为清朝确立对全国的统治建立了特殊的功勋。因此，清朝对他由原先的控制使用改为放手使用。不但在李国翰死后，让他独承方面之任，而且在一切军事活动中也“假以便宜，不复中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用财，户部不得稽迟”。同时，在职务上，也一再升迁。
康熙元年1662年十一月，又以擒斩桂王功，晋爵亲王，兼辖贵州。其子吴应熊也选尚公主，号称“和硕额驸”，加少保兼太子太保。吴三桂开藩设府，坐镇云南，权力和声势都达到顶点的时候，他与清朝中央政府的矛盾却开始激化起来。在云贵底定之后，他便作起了“世镇云南”的美梦，并处心积虑地要把云南变为自己的割据领地。对于吴三桂的这些活动，清朝洞若观火。因而在云贵平定之初，便着手裁抑吴三桂的权势。
康熙二年1663年即以云贵军事行动已经停止为理由，收缴了他的平西大将军印信，接着，又“截其用人题补之权，迁除悉归部选”。
康熙六年1667年，又乘其疏辞总管云贵两省事务之机，下令两省督抚听命于中央。同时，还剥夺了他的司法特权，“平西藩下逃人，俱归有司审理，章京不得干预”。吴三桂则以“构衅苗蛮，借事用兵”，扩军索饷相报复。吴三桂和清政府之间的矛盾更加尖锐了。
起兵叛乱
康熙十二年1673年春，镇守广东的平南王尚可喜疏请归老辽东，康熙皇帝遂乘势作出了令其移藩的决定。而后，又对镇守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照准。在形势的逼迫下，吴三桂也假惺惺地上书朝廷，请求撤藩，实则希冀朝廷慰留他。对于吴三桂的真实意图，康熙皇帝非常清楚。他认为，吴三桂和朝廷对立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先发，犹可制也”。于是力排众议，毅然决定允其撤藩，还派专使至滇，雷厉风行地经理撤藩事宜。十一月，吴三桂诛杀云南巡抚朱国治，自称天下都招讨兵马大元帅，提出“兴明讨虏”，起兵造反。
由于吴三桂专制滇中十四年，在反叛之初，叛军乘锐连下贵州全省、湖南的衡州。福建靖南王、广东平南王二藩和吴三桂在各地的党羽如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，陕西之王辅臣，河北之蔡禄等也先后揭起叛旗，纷纷响应。一时之间，形势对吴三桂非常有利。
衡州称帝
康熙十三年1674年，吴三桂称为“周王”元年。
康熙十五年1676年，是双方军事形势发生重要转折的一年。由于兵兴三年，吴三桂深感兵力、财力严重不足，而吴三桂在各地的党羽也纷纷离心离德，各有图谋。
康熙十七年1678年六月初，吴三桂在都城衡州今衡阳市亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东；一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军被迫退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。七月，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将胡国柱、夏国相率十万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。北部岳州战事由吴三桂侄儿吴应期主持，御清军于湖湘门外，清军几次渡江，均未得逞。