，而吴三桂在各地的党羽也纷纷离心离德，各有图谋。
康熙十七年1678年六月初，吴三桂在都城衡州今衡阳市亲点大将马宝，并授计率5万大军南下，攻击兵家必争之地永兴，两战两胜，大创清军，一战击毙都统宜里布、护军统领哈克三，夺据清军河外营地永兴依耒水而立，此水上接衡州，下通广东；一战大败前锋统领硕岱、副都统托岱、宜思孝所率援军，营垒被冲垮，河南岸失陷，清军退回广东，给清军和康熙以严重的军事打击。六月中旬，张皇后驾崩，吴三桂精神受挫。七月，吴三桂亲自部署对广东、广西的大规模进攻。在衡州派出大将胡国柱、夏国相率十万大军，突入两广，几度得手，尤其在广西取得了更大的进展，除了梧州，全部都被吴军收回。北部岳州战事由吴三桂侄儿吴应期主持，御清军于湖湘门外，清军几次渡江，均未得逞。
晚年病死
康熙十七年1678年八月，衡州酷热，吴三桂加之心情不舒，焦虑过重，肝火过盛，便突然得了“中风噎嗝”的病症，随后又添了“下痢”病症，太医百般调治，终不见效。吴三桂便授意心腹大臣，迎接皇孙来衡州继位，托付后事。八月十八日深夜，吴三桂在都城衡州今衡阳皇宫驾崩，时年六十七岁，只做了五个多月的皇帝。
二十二日，吴三桂的侄、婿与心腹将领马宝、胡国柱、夏国相齐聚衡州，公推吴国贵总理军务，派胡国柱回云南，迎前来衡州奔丧。胡国柱到达云南，向留守的郭壮图传达众将的意见，准备护送吴世璠去衡州今衡阳继位。郭壮图有一女儿嫁给吴世璠，为保势力，力阻吴世璠离开云南，去衡州继位。九月，吴国贵召集并主持诸将会议，讨论今后的方针大计。”吴国贵虽颇有眼光、有胆有识，但诸将欲保云南家小财物，此议没经慎重讨论，便被否决了。十一月，胡国柱等用棉裹吴三桂遗体，秘密载经宝庆入贵州，经宝庆入贵州，大将军马宝留守衡州今衡阳。吴世璠迎至贵阳，并即帝位。
吴三桂与陈圆圆
有一年，吴三桂随祖父到苏州采购绸缎，闲暇时与苏州好友周仝游览太湖。二人正在茶馆品茶，忽见隔岸游艇上有一位妙龄女子翩翩起舞，歌声优美动听，吴三桂不觉怦然心动。他问周仝：“这是何方女子，声色超群，令人倾倒”周仝道：“你有所不知，她叫陈圆圆，是苏州艺美戏班子的当红歌记，名震江南。”
吴三桂与周仝分别后，心神不定，脑海里总浮现陈圆圆的身影。他无心经商，常借故“与同窗好友相会”，实则跟随艺美班观看演出，以目睹陈圆圆的芳容。陈圆圆每次出场演出，总看见前排座位上有一位英俊青年，目不转睛地盯着自己，使她六神无主。她偷偷观看这位青年，仪表堂堂，文质彬彬，从他的衣着打扮看来不像普通人家子弟。后来听老板说，这青年姓吴，叫吴三桂，是将门子弟。陈圆圆每次演出，只要看见吴三桂，便心不由己地暗送秋波。
一日，陈圆圆缷妆后回家，忽听背后人叫，回头看时却是吴三桂，她喜出望外，于是放慢了脚步。吴三桂紧走几步，赶上陈圆圆，约她“春来茶馆”叙话。二人来到茶馆就坐，先客套了一番，要了壶茉莉花茶，边品茶边聊天，互诉爱慕之情。二人难分难舍，大有相见恨晚之感。吴三桂说：“我一定要把你赎出来，娶你为妻，永不分离。”陈圆圆说：“我出身贫贱，不配当你的妻子，只要你对我好，能在身边伺候你我就心满意足了。”于是二人海誓山盟，私定终生，只等吴三桂父亲应允，再明媒正娶，接陈圆圆进入吴家大门。
在政治上和李自成相决裂使得吴三桂处于腹背受敌的局面。山海关之西，李自成重兵近在咫尺，一场恶战迫在眉睫。山海关之东，又有日益逼近的宿敌强大的清军。降李的道路既已堵塞，为图本身生存之计，吴三桂把目光转向了雄踞东北的清朝政权。
到底是吴三桂因一个女人投降了清朝，还是李自成、因一个女人而失去了到手的政权，谁自种了更大的悲剧和遗憾，实在一目了然。此前吴三桂多次受清朝劝降却未同意，而吴三桂因陈圆圆反李，有人提出“借北兵清兵进关，共歼李贼”。平西王吴三桂传记载吴三桂在清兵统一全国后对当时决策的回忆:“正值闯贼构乱，召卫神京，计不能两全，乃乞师本朝清朝，以雪君父大仇。”然而事实上，他未能全力救君，也放弃李自成的和解而导致父亲和全家被杀，最终一心0，终与陈圆圆团圆。
历史评价
清史稿：三桂白首举事，意上方少，诸王诸将帅佐开国者皆物故，变起且恇扰。及闻上从容指挥，军报迅速，阃外用命，始叹非所料。制胜於庙堂，岂不然欤上不欲归咎建议撤藩诸臣，三桂等奉诏罢镇，亦必曲意保全之。惜乎三桂等未能喻也
明档：忠可炙日，每逢大敌，身先士卒，绞杀虏级独多。
吴三桂纪略：孝闻九边，勇冠三军。
平西王吴三桂传：“正值闯贼构乱，召卫神京，计不能两全，乃乞师本朝清朝，以雪君父大仇。”
皇太极：吾家若得此人，何忧天下
：雪耻除凶，功在社稷。
：将军本朝之勋臣，新朝之雄镇也。世膺爵秩，藩封外疆，将军缟素誓师，提兵问罪，当日之本衷原未尽泯也。奈何清军入京，外施0之虚名，阴行问鼎之实计。红颜幸得故主，顿忘逆贼授首之后，而江北一带土宇，竟非本朝所有矣。
：吴三桂愚騃竖子，失于较计。
：三桂少年，勇冠三军，边帅莫之及。闯寇所以诱致之者甚至，三桂终不从。都城已破，以杀寇自矢。包胥复楚，三桂无愧焉。包胥借秦兵而获存楚社，三桂借东夷而东夷遂吞我中华，岂三桂罪哉所遭之不幸耳。
康熙帝：吴三桂径行反叛，背累朝豢养之恩，逞一旦鸱张之势，横行凶逆，涂炭生灵，理法难容，神人共愤。
谢四新：李陵心事久风尘，三十年来讵卧薪复楚未能先覆楚，帝秦何必又亡秦丹心早为红颜改，青史难宽白发人。永夜角声应不寐，那堪思子不思亲。
孙旭：三桂为明季罪人，又为本朝反贼，其生平亦何足道